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Le microbiote intestinal et l’inflammation systémique peuvent-ils limiter l’efficacité du vaccin contre le VIH ?

Impact sur le succès du développement d’un vaccin préventif et curatif
Jean Pierre Routy, membre du comité Isheid

Jean-Pierre Routy

McGill University Health Centre
Montreal, Québec – Canada

Le développement d’un vaccin contre le VIH est une tâche complexe si l’on considère la capacité qu’a le VIH pour muter son génome dans le but d’éviter la reconnaissance de son enveloppe virale par les anticorps, en plus de sa capacité à supprimer le chef d’orchestre de la réponse immunitaire, les cellules auxiliaires T CD4. Le vaccin idéal contre le VIH devrait offrir une protection contre la diversité génétique du VIH, contrôler l’activation des cellules T CD4 et probablement provoquer une réaction cytotoxique prolongée des cellules T CD8 afin de bloquer les voies de transmission muqueuses et parentérales.

L’efficacité vaccinale peut être présagée en utilisant un corrélat de protection (CoP), qui est un biomarqueur immunitaire mesurable permettant d’identifier l’immunité de l’hôte, tel que le titre des anticorps. Déterminer les facteurs immunitaires responsables de la protection reste une tâche difficile, étant donné que de nombreux types de réponses immunitaires s’entremêlent. Dans le cas du vaccin contre le VIH, de tels CoP sont considérés comme des réponses immunitaires induites par le vaccin et associées au taux de l’infection par le VIH chez les sujets vaccinés. Il est à noter que les réponses immunitaires peuvent dépendre du type de vaccin, du niveau d’activation immunitaire avant la vaccination, du micro-environnement et des facteurs génétiques de l’hôte. Les facteurs de l’hôte et de l’environnement qui peuvent avoir un impact sur les CoP s’entremêlent également avec l’activation immunitaire. Les facteurs de l’hôte comprennent l’épuisement immunitaire, la sénescence, la reprogrammation métabolique et l’inflammation des tissus, contribuant à un dysfonctionnement des cellules T, et à une modulation des réponses cellulaires B face aux néo-antigènes ou aux vaccins. Parmi les facteurs environnementaux, la composition du microbiote intestinal, les lésions de la barrière muqueuse intestinale et la co-infection par le cytomegalovirus (CMV) sont les facteurs les plus étudiés et varient dans les hémisphères nord et sud.

L’essai clinique vaccinal RV144 a permis d’étudier l’efficacité d’un régime vaccinal combiné contre le VIH chez les jeunes adultes en Thaïlande. Ses résultats encourageants offrent un aperçu sur le développement d’un futur vaccin contre le VIH. Les investigateurs ont constaté que les IgG reconnaissant la région V1V2 de la gp 120 de l’enveloppe virale étaient associées à une protection contre l’infection. Cependant, cette protection ne perdure pas et est temporairement liée aux anticorps qui interviennent dans la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (antibody-dependent-cellular cytotoxicity ou ADCC). Des preuves croissantes indiquent que des mécanismes d’anticorps au-delà de la neutralisation pourraient contribuer à la protection, étant donné que les caractéristiques du segment Fc et les ADCC ont été identifiés comme des CoP contre l’infection par le VIH contrairement à l’induction des anticorps neutralisants et/ou des cellules T cytotoxiques. De telles découvertes suggèrent que des combinaisons d’anticorps ciblant différents sites de liaison de la protéine Env pourraient bloquer l’échappement immunitaire. Des découvertes plus récentes durant cet essai soutiennent la corrélation entre la fonction des cellules folliculaires auxiliaires T (Tfh) et le développement d’anticorps spécifiques de l’enveloppe. Les réponses des Tfh générées par le RV144 montrent une variation inter-individuelle prononcée indiquant la présence de déterminants qui restent largement méconnus.

Les observations sur cette variation inter-individuelle mettent en avant une lacune des connaissances sur le rôle des répertoires pré-immuns conduisant à la réponse vaccinale. Un tel répertoire est le microbiote intestinal, étant donné qu’il suscite des influences indirectes pouvant agir à distance. Ces mécanismes peuvent impliquer une réaction croisée entre les antigènes microbiens et vaccinaux façonnant les répertoires de cellules T et/ou les produits microbiens qui stimulent les récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires (Pattern Recognition Receptors ou PRRs) qui  eux, influencent le type et l’intensité des réponses vaccinales. Des données préliminaires montrent que les cellules auxiliaires T réagissent de façon croisée avec les antigènes du VIH qui sont identifiés chez les individus sains non infectés par le VIH et ne sont habituellement pas perçus par les tests intracellulaires standards pour la mesure des cytokines de type Th1. De telles réactions croisées peuvent modeler des réponses ultérieures aux vaccins candidats contre le VIH, à la fois en termes d’ampleur et de fonction. Ceci est davantage illustré par l’essai HVTN 055 qui a démontré un manque de protection contre le VIH, dû à l’induction inattendue d’anticorps non-neutralisants et réactifs au gp41. Les anticorps obtenus suite à la vaccination sont en relation avec une réponse polyréactive du répertoire d’anticorps, à partir des cellules B pré-existantes qui reconnaissent de façon croisée l’Escherichia coli, et qui sont probablement originaires des intestins. Comprendre la contribution du microbiome et/ou de la translocation microbienne à la fois à l’immunité post-vaccinale et à l’activation immunitaire non spécifique représente un défi nouveau et inattendu en vue du développement d’une réponse vaccinale optimale.

Microbiote intestinal, métabolites et réponse vaccinale

Le tissu lymphoïde associé au tube digestif (Gut-associated lymphoid tissue ou GALT) est un site majeur pour le développement de la réponse immunitaire. Ceci est dû au fait que le GALT abrite une grande partie des populations cellulaires T CD4, qui sont les cibles préférentielles pour la réplication du VIH. L’interaction des cellules T CD4 du GALT avec la microflore commensale et pathogène lance l’activation cellulaire, qui elle favorise l’activation immunitaire générale. Dans le contexte de l’infection par le VIH traitée, les paramètres pouvant prévoir la réponse aux vaccins commercialisés sont en relation avec le niveau d’activation cellulaire T et la translocation des produits microbiens (tels que le LPS) dans la circulation systémique. Les IgA sécrétoires qui représentent une barrière importante aux infections intestinales dépendent de la présence du microbiote au niveau colique, qui peut également influencer la réponse vaccinale spécifique de type IgA contre le VIH.

La modification de la composition du microbiote et de ses métabolites par le régime alimentaire ou la greffe de microbiote sont des mesures en cours d’évaluation intense dans les cas du cancer, des pathologies auto-immunes et de la vaccinologie. Apprendre des adjuvants originels endogènes de notre intestin ainsi que des microbes tolérogènes ou de leurs métabolites sera essentiel afin de surmonter le défi majeur de développement d’un vaccin contre le VIH. Nous avons montré récemment que le tryptophane alimentaire (Trp), un des acides aminés essentiels obtenu principalement à partir d’une alimentation riche en protéines, contribue à l’immunosuppression par la production d’un catabolite immunosupresseur dans le contexte de l’infection par le VIH/ hépatite C et du cancer. Il est à noter que plusieurs métabolites du Trp produits par les bactéries intestinales sont des ligands endogènes pour le facteur de transcription du récepteur aryl-hydrocarbure. Ce récepteur a récemment été impliqué dans le contrôle du devenir des cellules B, y compris dans la suppression de classe pouvant survenir in vivo après immunisation contre la grippe. Il a également été démontré que certains microbes comme le Taenia crassiceps, un parasite qui cause une helminthiase intestinale, détériorent la réponse vaccinale après le vaccin pneumococcique chez la souris. De façon similaire, un autre groupe a démontré que l’immunisation contre l’Hépatite B et le tétanos chez les adultes kenyans atteints de bilharziose due à Schistosoma genus, entraînait un déclin plus rapide des titres des anticorps pouvant être prévenu par un traitement antihelminthique préalable au vaccin. Toutes ces observations soulignent l’importance de la dysbiose (=déséquilibre microbienne intestinale)* sur la réponse immunitaire périphérique dans les conditions aussi bien physiologiques que pathologiques.

Infection à CMV, vieillissement, tabac et réponse vaccinale

Le cytomégalovirus humain (CMV) est responsable d’une infection latente qui reste généralement asymptomatique mais pouvant conduire à des pathologies sévères chez les individus immunodéprimés.

Le contrôle du CMV au long cours façonne le système immunitaire contribuant à une inflammation chronique induite par une réponse immunitaire spécifique de type T CD8. Cette inflammation à bas-bruit associée au CMV contribue au vieillissement humain et est connue sous le terme d’« inflammaging ». Il a été démontré que la séropositivité CMV a un effet négatif sur la réponse vaccinale contre la grippe, aussi bien chez les personnes âgées que chez les jeunes adultes. L’infection par le CMV est fréquente en Afrique et peut contribuer à un taux inférieur de réponse vaccinale observé dans cette population. Le mode de vie dont la consommation tabagique influence également le niveau d’inflammation systémique et la réponse vaccinale.

En plus des causes établies d’inflammation, tels que l’âge, le CMV et la consommation de tabac, nous avons à présent identifié l’importance de l’inflammation préexistante associée à la composition microbienne intestinale à la réponse vaccinale, même chez des individus en bonne santé.  De tels déterminants de l’inflammation devraient guider le développement du vaccin contre le VIH. La modulation de l’activation immunitaire chronique préalable à l’administration du vaccin ou à l’immunothérapie pour les personnes infectées par le VIH pourrait susciter une réponse-mémoire humorale persistante qui sera combinée à la fonction cellulaire T CD8 cytotoxique.

* NDT